蛹虫草的化学因素、药理作用及产业化研讨历程

来源：赵璇，田雨航，庞道然，高兴，郭英杰，李肖．蛹虫草的化学因素、药理作用及产业化研讨历程 [J]. 中草药, 2024, 55(7): 2413-2422.

蛹虫草Cordyceps militaris (L.) Link.是虫草科虫草属的真菌，始载于《新华本草大纲》[1]，于1958年在我国吉林省初次被发觉。在传统医学中，蛹虫草不休被用作滋补类药物[2]。古代药理研讨标明，蛹虫草具有调治免疫、抗肿瘤、调血脂等多种药理作用[3]。2009年蛹虫草被我国卫生部同意为新资源食品，也是现在唯一被同意的虫草属真菌。作为药食两用真菌，蛹虫草不仅具有多种药理活性，且已完成人工莳植[4-5]，因此在我国食用菌与药用菌的市场上占据较大份额。

本文聚焦药食两用真菌蛹虫草，围绕其活性因素、药理作用和产业化现状3个方面举行综述，分散分析白现在已有报道的蛹虫草化学因素与药理活性，并在此基本上，整理了现在以蛹虫草为主要质料的备案同意的保健食品，指出蛹虫草保健食品在研发历程中存在的低水平、同质化高的成绩，并提出蛹虫草新型开发使用情势，为蛹虫草的深化开发与综合使用提供参考。

1 蛹虫草的化学因素

蛹虫草的菌丝体与子实体内所含的化学因素有所差别[6]，且在子实体中的浓度与分布也是不匀称的。如无特别分析，本文综述的蛹虫草化学因素均存在于其菌丝体与子实体。

1.1 核苷类化合物

蛹虫草中含有多种核苷类化合物，如腺苷[7]、虫草素[8]、N6-2-羟乙基腺苷[9]、喷司他丁[10]、腺嘌呤[11]、2′-脱氧尿苷等[12]。此中，虫草素与喷司他丁在蛹虫草中共用同一个生物构成基因簇，且喷司他丁可经过克制腺苷脱氨酶保护虫草素免受其降解[10]，为坚持与增长蛹虫草的生物活性提供了分子证据及新视角。

1.2 虫草酸

虫草酸别名D-甘露醇，属于六碳直链多元醇，是现在人工发酵虫草的质控目标之一。Chan等[13]发觉虫草酸在子实体中质量分数为0.047 mg/g，在菌丝体中质量分数为0.052 mg/g[14]。

1.3 多糖类

蛹虫草多糖是蛹虫草中主要的水溶性因素[15]，其活性主要由单糖、相对分子质量、糖苷键和分支度决定[16]。研讨标明，天然生长形态下的蛹虫草与人工莳植的蛹虫草中多糖的化学布局、质量分数具有明显不同，约莫与质料、分散及纯化办法等有关[15]。多糖的常规提取办法为接纳纯水、酸/碱性溶液、加热缓冲液等办法。此中，热水或沸水是提取多糖最常用、最便利的办法，但热水萃取具有加热温度高、萃取时间长、提取率低阶缺陷。基于以上传统提取工艺的范围性，现在显现了亚临界水萃取、超高压萃取、微波萃取和超声波萃取等古代提取办法[15]。

1.4 卵白质与氨基酸类化合物

蛹虫草中富含卵白质与氨基酸。Yu等[17]从蛹虫草的子实体中提取出的主要卵白质组分——谷卵白（占总卵白质43.11%）是蛹虫子实体的主要卵白质因素，其次是白卵白（36.47%）和球卵白（17.94%）。

蛹虫草中的氨基酸分为可构成卵白质的氨基酸（18种氨基酸）和非卵白质氨基酸——γ氨基丁酸（γ aminobutyric acid，GABA）[18]和麦角硫因[19]。Chen等[20]发觉GABA在菌丝体中质量分数为68.6～180.1 mg/kg，在子实体中质量分数为756.30 mg/g。Chen等[19]经过在野生蛹虫草中构建新型麦角硫因构成途径，将蛹虫草中麦角硫因产量提高到2.5 g/kg（干质量）。

1.5 其他活性因素

1.5.1 他汀类

蛹虫草中的洛伐他汀在菌丝体中质量分数为（0.297±0.011）mg/g，在子实体中质量分数为（0.305±0.015）mg/g，劳绩完子实体后的培养基中质量分数为（19.0±1.3）μg/g[21]。

1.5.2 甾醇类

作为真菌类药材的特性因素，甾醇类化合物包含麦角甾醇、过氧化麦角甾醇、啤酒甾醇等。此中，麦角甾醇是虫草中甾醇类化合物质量分数较高的组分。范卫锋等[22]发觉人工莳植蛹虫草中麦角甾醇和游离麦角甾醇质量分数分散为（0.485±0.005）%、（0.316±0.030）%，远高于野生型。

1.5.3 脑苷脂类

Sun等[23]从蛹虫草中分散出一种新型脑苷脂B。Chiu等[24]从蛹虫草子实体的90%甲醇水中分散出3种脑苷脂，此中虫草脑苷脂A为初次分散的具有抗炎成效的新型脑苷脂，另2种脑苷脂为已知的大豆脑苷脂I和葡糖脑苷脂。

蛹虫草的主要化学因素见图1。

2 蛹虫草的药理作用

2.1 抗2型糖尿病

蛹虫草水提物的降血糖活性主要经过以下几种途径：

（1）肠道微生物介导，Liu等[25]证实蛹虫草水提物1.5 g/kg可提高糖尿病小鼠肠道内厚壁菌门/拟杆菌门的品貌，促进多益菌的生长；（2）经过增长丙酮酸激酶的活性促进葡萄糖吸取[26]；（3）经过激活胆碱能神经，进而激活胰岛素底物受体基因和胰岛素依托性跨膜载体卵白来低落血糖[27-28]。除了水提物，蛹虫草的单体活性因素也具有一定的降糖作用。

Ma等[29]经过研讨虫草素对四氯化碳诱导的糖尿病小鼠的影响，发觉虫草素以时间、剂量干系性低落血糖水平，增长肝脏中的肝本质量分数，同时增长口服葡萄糖耐量。Sun等[30]发觉用虫草素0.1～100.0 μmol/L可以经过促进大鼠胰岛素瘤细胞的胰岛素构成和分泌发扬降血糖作用。虫草多糖60～400 mg/kg可经过调治肠道微生物代谢[31]，加强抗氧化酶的活性，改良胰岛素反抗[32]，提高糖耐量[33]来减小糖尿病症状。除了上述提到的化合物，Sun等[23]初次从蛹虫草中分散出脑苷脂B，并发觉脑苷脂B 50 μmol/L可经过抗卵白酪氨酸磷酸酶1B阻断胰岛素的信号传导途径，克制葡萄糖的体内代谢。

2.2 抗肿瘤

蛹虫草对多种肿瘤细胞均有克制造用。蛹虫草乙醇提取物10～200 μg/mL可经过诱导人乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7、HS578T、SKBR-3细胞及小鼠乳腺癌4T1-neu-HA、TUBO-HA、TUBO-P2J-HA细胞的免疫原性细胞殒命，加强细胞毒性T细胞活性，增长步骤性细胞殒命配体的表达发扬抗乳腺癌作用[34]。

Jo等[35]研讨标明，蛹虫草子实体50%乙醇提取物1 g/mL可经过克制人卵巢腺癌SKOV-3细胞的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路触发肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）/TNFR1介导的细胞凋亡，并经过促进半胱氨酸天冬氨酸卵白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9的裂解发扬抗卵巢癌的作用。

Oh等[36]证实朽迈期蛹虫草子实体50%乙醇提取物1 mg/mL可克制肝癌细胞的增殖。不同剂量的蛹虫草水提物可经过诱导细胞周期停滞克制肺癌细胞（1.5 mg/mL）[37]与人舌头鳞癌细胞（50～500 mg/mL）[38]的增殖。虫草素也被证实具有精良的抗肿瘤作用。虫草素可明显克制小鼠结肠癌CT26细胞的增殖，明显加强肿瘤构造中细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T）、CD4+ T、天然杀伤细胞和M1型巨噬细胞的浸润[39]。虫草素150 μg/mL可经过惹起人结肠癌Caco-2细胞在G2期的停滞发扬抗肿瘤作用[40]。

别的，虫草素对结直肠癌细胞（150 μg/mL）[40]、恶性周围神经鞘膜瘤（100、300、600 μmol/L）[41]、肝内胆管细胞癌（25、50、100 μmol/L）[42]等恶性肿瘤体现出了精良的克制活性。其他核苷类化合物如腺苷衍生物25 mg/kg可诱导均衡核苷转运卵白1/单磷酸腺苷活化的卵白激酶（
adenosinemonophosphate-activated protein kinase，AMPK）/哺乳生物雷帕霉素靶卵白介导的自噬性卵巢癌细胞殒命[43]。麦角化合物27、80、240 mg/kg可经过氢键构成和π-π互相作用团结人肺癌A549细胞靶蛋白发扬抗肿瘤作用[44]。

蛹虫草粗组分50 μg/mL经过诱导G2/M细胞周期停滞发扬抗生齿腔鳞癌的作用[45]，也可经过低落基质金属卵白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）和MMP9的表达，克制卵白激酶B（protein kinase B，Akt）卵白在Ser473位点的磷酸化，增长糖原构成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的活性进而促进卑劣卵白β-catenin的降解发扬抗人非小细胞肺癌（1～30 μg/mL）/小鼠Lewis肺癌（0.1、0.3、1.3 μg/mL）的作用[46]。

蛹虫草多糖CMPB90-1 250、500 μg/mL经过与Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）团结来转化免疫克制性肿瘤干系巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM），从而招致Ca2+开释和p38、Akt、NF-κB或细胞外调治卵白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的激活，终极招致TAM从M2表型极化到M1表型，发扬抗肿瘤作用[47]。

综上，蛹虫草泉源的殽杂物（乙醇/水提取物、粗组分）、单体因素（虫草素、麦角化合物、腺苷衍生物）等被证实对乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、人舌头鳞癌、结肠癌、人非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤均有明显的克制造用。

2.3 调血脂

调血脂活性的研讨主要会合在蛹虫草多糖。蛹虫草多糖CM1调血脂主要经过2种途径：（1）下调到场脂滴构成的紧张基因来克制小鼠胚胎成纤维3T3-L1细胞的前脂肪细胞分化[48]；（2）以剂量干系性的办法变小脂质堆积和动脉粥样硬化斑块的构成，低落总胆固醇和三酰甘油，加强抗氧化酶的活性，到场包含脂质代谢、炎症反响、氧化复原酶活性等多条信号通路，发扬抗动脉粥样硬化的作用[49]。

多糖CM3-SII 25、100 mg/kg一方面可经过克制尼曼-匹克C1型相似卵白1和胆固醇调治元件团结卵白-1c来变小胆固醇的重吸取和三酰甘油的构成，且经过加强过氧化物酶体增殖物活化受体α介导的脂肪酸氧化来低落血浆三酰甘油水平。另一方面增长多益微生物的品貌水安然克制不利微生物的水平来调治脂质代谢，同时提高血浆载脂卵白A1浓度和肝脏X受体α/ATP团结盒转运卵白G8 mRNA通路的表达[50]。富硒蛹虫草多糖SeCMP 50～200 mg/kg经过克制脂多糖团结卵白、脂联素水平及结肠和皮下脂肪中的促炎基因表达，改良抗炎基因表达，促进瘦削小鼠的饱腹感和产热，明显变小与瘦削性状成负干系的肠道细菌，增长黏膜多益菌发扬调血脂作用[51]。

蛹虫草胞内多糖EPCM-1 100 mg/kg经过上调血清脂卵白脂酶和下调肝脏3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A复原酶的表达，胞外多糖IPCM-1 200 mg/kg可明显上调血清脂卵白脂酶的表达，改良高脂血症[52]。蛹虫草多糖400 mg/kg可经过变小脂多糖产生菌和增是非链脂肪酸产生菌，对肠道菌群举行重塑，进而改良高脂血症[53-54]。除了单独使用蛹虫草，使用蛹虫草发酵其他中药后取得的发酵产物，也被证实具有精良的调血脂活性。Lee等[55]使用蛹虫草发酵桑叶，发觉其发酵产物50 mg/kg可以低落血清低密度脂卵白、三酰甘油、胆固醇和葡萄糖水平，变小肝脏质量和脂滴，克制脂肪天生基因的表达，诱导脂肪分析卵白的表达和激活，发扬调血脂活性。

2.4 神经保护

蛹虫草乙醇提取物100、200 mg/kg可经过以下途径发扬神经保护活性：（1）下调小鼠脑内炎症分子诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和前线腺素氧化环化酶2（prostaglandin endoperoxide synthase 2，PTGS2）及p38丝裂原活化卵白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、c-Jun氨基末了激酶信号通路等[56]；（2）克制大脑、肝脏、肾脏中一氧化氮的产生及减小肝脏、肾脏因淀粉样肽β堆积形成的氧化应激[57-58]；（3）提高脑源性神策划养因子的表达[59]。

蛹虫草100、300 mg/kg ig于全脑缺血再灌注损伤惹起的暂时性前脑缺血实行大鼠，发觉其可以保护大鼠海马CA1区的迟发性神经元殒命，且具有抗炎特性，克制小鼠小胶质细胞特异性标志物的表达，并改良因全脑缺血和东莨菪碱诱导的影象变坏而招致的影象停滞[60]。在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞中，Zhang等[61]证实虫草素10 mg/kg可经过克制NOD样受体热卵白布局域干系卵白3（NOD like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性体因素的表达和促炎因子的开释，Jiao等[62]证实虫草素0.1、0.5、1.0 μg/mL可促进cAMP反响元件团结卵白诱导的神经生长因子上调，进而将小神经胶质细胞激活为交换激活型（M2）形态，改良阿尔茨海默病中神经元突触可塑性和朽迈。

在创伤性脑损伤小鼠模子中，虫草素1 mg/mL可克制创伤性脑损伤后中性粒细胞的浸润，从而坚持血脑屏蔽的完备性和改动小胶质细胞/巨噬细胞极化，到达对神经的长时保护作用[63]。富硒蛹虫草中取得的2种具有神经保护作用的新型硒肽——VPRKL（Se）M（Se-P1）和RYNA（Se）MNDYT（Se-P2），给药剂量为10、30 mg/kg时，可经过克制促炎介质和丙二醛的产生，促进抗炎因子水平，对模子小鼠结肠和大脑中脂多糖诱导的炎症和氧化应激体现出明显的保护作用和抗氧化酶活性，减小小鼠的认知停滞；并可以调治模子小鼠的肠道菌群，经过增长乳酸菌属Lactobacillus和另支菌属Alistipes的品貌，低落阿克曼菌属Akkermansia和拟杆菌属Bacteroides的品貌调治失调的肠道菌群，发扬神经保护作用[64]。

2.5 免疫调治

蛹虫草的免疫调治活性主要泉源于多糖类与卵白类物质。Yu等[65]证实，蛹虫草多糖AESP-II 25、50、100 mg/kg可激活MAPK通路，促进B淋巴细胞的增殖，经过介导体液免疫来发扬其免疫调治功效。蛹虫草均质多糖CMP-III[66]，富硒蛹虫草分散出的多糖组分Se-CMP-III[67]经过促进一氧化氮、TNF-α和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的分泌，激活MAPK和NF-κB信号通路发扬作用。蛹虫草胞外多糖可好效提高免疫损伤小鼠的血清免疫球卵白质量浓度，并经过逆转免疫紊瞎搅维持体内均衡，加强体液免疫[68]。李志涛等[69]证实虫草多糖1.0 mg/mL可明显提高小鼠的免疫功效，当浓度持续上升时，免疫活性显现下降趋向。

除了蛹虫草多糖类组分，其卵白类组分也被报道具有免疫调治作用。蛹虫草多肽32、160、800 mg/kg可经过调控基因Kdr、Spp1、PTGS2、Rel和Smad3及转录因子Ets1、E2f2和E2f1到场小鼠免疫功效的调治，且推测主要调控通路是磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路和TNF信号通路[70]。蛹虫草免疫调治卵白（Cordyceps militaris immunomodulatory protein，CMIMP）和CMP2b均可提高巨噬细胞的吞噬才能，此中CMIMP 80 ng/mL可激活TLR4/NF-κB通路，加强纤维形肌动卵白的表达和重排[71]，CMP2b 25～200 μg/mL可促进巨噬细胞分泌一氧化氮、活性氧、IL-1β、IL-6、γ干扰素及TNF-α，加强免疫调治才能[72]。

2.6 其他作用

除了上述提到的生物活性外，蛹虫草在抗炎、抗特应性皮炎、抗过敏方面也有局部报道。

在抗炎方面，蛹虫草水提物0.135、0.540 g/kg经过调治SD大鼠趋化因子配体7、粒细胞-巨噬细胞集落兴奋因子低亲和力受体β及IL-1β水平发扬抗炎作用[73]。Park等[74]证实虫草素0.05 mg/mL可经过低落脂多糖诱导的C57BL/6小鼠促炎因子TNF-α、γ干扰素、IL-1β和IL-6的产生，并克制脂多糖诱导的炎症干系酶iNOS和COX-2的表达及一氧化氮的产生发扬抗炎作用。Yang等[75]发觉虫草素12.5～100.0 μmol/L可经过AMPK通路克制NF-κB和NLRP3炎性小体的激活，防备ICR雄性小鼠急性胰腺炎的产生。郭鸿胜等[76]将唾液乳杆菌接种在含有蛹虫草的培养液中，取得的共培养上清液在克制2,4-二硝基氯苯诱导的小鼠皮肤构造的炎症反响方面有明显后果，且呈剂量干系性。

在医治特应性皮炎方面，从蛹虫草中提取的卵假散囊菌素（10 μg/mL）一方面可下调由脂多糖激活的犬巨噬DH82细胞钙IL-31信号通路，低落炎症和瘙痒反响干系的基因表达；另一方面可低落DH82细胞Janus激酶2、瞬时受体电位香草醛亚家属1和组胺受体H在内的IL-31卑劣基因的表达，被以为是一种可交换甾类药物医治特应性皮炎的潜伏药物[77]。

蛹虫草水提物0.25、0.50、1.00 mg/mL可下调TNF-α/γ干扰素兴奋的人永生化表皮HaCaT细胞中ERK1/2和p38激酶的表达，进而发扬抗特异性皮炎的作用。蛹虫草水提物0.25、0.50、1.00 mg/mL ig于特应性皮炎BALB/c小鼠模子后，小鼠耳表皮/真皮厚度和肥大细胞浸润变小，同时克制小鼠耳构造中血清免疫球卵白表达水安然帮助型T细胞因子1/帮助型T细胞因子2（Th1/Th2）细胞因子的基因表达水平，标明蛹虫草水提物对特应性皮炎的皮肤损伤具有一定的修复作用[78]。

蛹虫草提取物及其活性因素药理作用见图2。

3 蛹虫草干系的大康健产物

以“蛹虫草”为检索紧张词在国度市场监督办理总局的特别食品信息查询平台举行检索，共检索到注册在案的蛹虫草干系保健食品86种。此中包含胶囊剂（47种）、片剂（7种）、颗粒剂（9种）、口服液（13种）、丸剂（1种）、粉剂（3种）、膏剂（5种），保健饮料（1种）。在这86种保健食品中，与其他中药殽杂构成产物的有26种，均为殽杂配伍，成效主要为“加强免疫力”，其次是“缓解精力疲劳”“帮助保护化学性肝损伤”“改良就寝”“低落血糖”。见表2。

4 结语与展望

我国事天下上最大的食用菌消费国和出口国之一，食用菌的产值位列第5，仅次于粮食、蔬菜、水果、食用油[79]。据2019年的统计数据体现，我国以蛹虫草为质料的产物年产值已到达100亿元[80]。蛹虫草作为我国食品和保健品流畅市场上最稀有的食药两用真菌，依靠其精良的药理作用及成熟的人工莳植武艺在食药两用真菌市场占据了较大的份额。但蛹虫草的深化开发使用仍存在以下成绩。

4.1 分析蛹虫草药效物质基本及其作用机制

对蛹虫草而言，固然虫草素、虫草多糖是现在研讨的抢手，但大多研讨的目标照旧水提物或醇提物，尤其是在大康健产物的开发中，蛹虫草粗粉、蛹虫草粗提物占绝大局部。蛹虫草药效物质基本研讨存在较大困难的缘故约莫与其本身的真菌特性有关，其发扬药理作用的药效物质基本及其作用机制仍需持续深化发掘。现在以香菇多糖为代表的真菌多糖是研讨较为告捷的真菌活性因素之一，但是多糖的构成布局较为繁复，招致难以分析其发扬药理作用的构效干系。而蛹虫草抗肿瘤等药理作用的干系研讨，大多停留在体外细胞水平，全体生物水平的研讨有待进一步的探究。

4.2 加强蛹虫草功效食品研发

在探求药理药效基本上，蛹虫草大康健产物的开发也存在局部成绩。起首，大康健产物的开发存在低水平、同质性高的成绩，如加工工艺仍停留在质料的简便提取，大康健产物的好效因素反复、成效反复。经过检索国度市场监督办理局备案的保健食品，发觉大局部蛹虫草保健食品的好效因素为腺苷、粗多糖，成效大局部为加强免疫力、缓解疲劳。综合思索蛹虫草的活性因素及对应的药理作用，以蛹虫草为质料的大康健产物另有更多可供开发的成效因素及作用。在蛹虫草的开发使用情势上，现在已有的产物大局部为蛹虫草与其他中药配伍使用，将来可以思索蛹虫草本身作为“真菌”的特性，构成发酵型产物。发酵型产物的相对分子质量更小，更易被人体吸取使用，是新型大康健产物的优质小分子泉源。